Colegio fundado en 1479 por el cardenal don Pedro González de Mendoza, en virtud de bula del Papa Sixto IV.
Se inició con construcción gótica pero no agradó al Cardenal, prendado del Renacimiento, cambió de arquitecto y se siguieron las obras en el nuevo estilo renacentista. En 1761 Ventura Rodríguez realizó diseños para sustituir los ventanales góticos de la fachada principal por los actuales neoclásicos, la obra fue realizada por su discípulo Manuel Godoy quien, además trasformó los vanos de las tres fachadas, concluyendo su trabajo en 1748.
En la actualidad el edificio alberga los Órganos Rectores de la Universidad y la Biblioteca Histórica que conserva el legado de la librería del Colegio del Cardenal. La Hospedería es el actual Colegio Mayor de Santa Cruz (residencia universitaria). Fue construida en 1675 por Francisco de la Torre, tiene un patio cuadrado, de dos cuerpos, a base de pilastras y arcos de medio punto labrado en piedra.
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